近日，从美国专利商标局(USPTO)传来消息，发酵工程教育部重点实验室汤亚杰课题组自主研制的抗肿瘤鬼臼类候选药物获两项美国发明专利US 9,714,254 B2和US 9,828,386 B2。据悉，该研究成果于2013年开始申请中国发明专利，2017年获得中国发明专利ZL 201310571026.7和ZL 201310571051.5；2014年开始PCT申请国际阶段审查，2015年通过获得国际专利局“具有新颖性、创造性和工业实用性”的检索报告；2015年进入美国，2017年获得美国发明专利。世界知识产权组织(WIPO)数据库检索报告表明，2016年1月-2017年11月鬼臼类候选药物相关研究仅授权6项美国发明专利。
基于对鬼臼毒素构效关系和卤族元素特性分析，汤亚杰课题组青年教师赵巍、研究生杨勇以鬼臼毒素和4′-去甲基表鬼臼毒素为底物，在其C环4位通过C-NH键引入氟苯、三氟甲苯、对氟甲苯等药效团，设计合成了系列新4β-NH-含氟芳胺基取代鬼臼类衍生物。
4β-NH-含氟芳胺基取代鬼臼类衍生物抗肿瘤活性和靶向性均显著优于已上市的鬼臼类抗肿瘤药物“依托泊苷”和“替尼泊苷”。其中，候选药物1N对子宫癌、肺癌、乳腺癌和肝癌的半数抑制浓度达到0.2-1.5µM，显著强于依托泊苷(20-53µM)和替尼泊苷(12-22µM)；对人正常肝脏细胞HL-7702的半数抑制浓度为87.2µM，显著低于依托泊苷(24.6µM)和和替尼泊苷(15.5µM)；对肝癌细胞周期G2/M期阻滞率达到67%，显著高于依托泊苷(26%)和和替尼泊苷(23%)；对肝癌细胞凋亡诱导率达到77%，显著高于依托泊苷(23%)和替尼泊苷(41%)；对微管蛋白和拓扑异构酶的亲和能力增强2-10倍。抗肿瘤机制结果表明，上述候选药物通过增强Caspase-9蛋白活化，激活线粒体途径进而诱导细胞凋亡。实验结果充分表明4β-NH-含氟芳胺基取代鬼臼类衍生物有望开发为抗肿瘤I类新药。
美国发明专利(US 9,714,254 B2)的相关工作由汤亚杰课题组青年教师赵巍、研究生杨勇共同完成，已于2017年获得中国发明专利ZL 201310571026.7，同时发表在ScientificReports2015, 5:17175 (IF=5.228).杨勇同学于2014年在澳尼斯人娱乐官方网站(中国)集团有限公司获发酵工程硕士学位，现于山东济宁西比曼生物科技有限公司任抗体研发部主管。
基于对碳硫键和碳氮键修饰的分析和总结，汤亚杰课题组青年教师赵巍、研究生李建龙以鬼臼毒素和4′-去甲基表鬼臼毒素为底物在其C环4位通过C-S键引入五元杂环、六元杂环及稠合杂环，再通过微管蛋白和拓扑异构酶II与药物分子亲和力的虚拟筛选，设计合成了系列新4β-S-含氮杂环取代鬼臼类衍生物。
4β-S-含氮杂环取代鬼臼类衍生物抗肿瘤活性、毒性和靶向性均显著优于依托泊苷和替尼泊苷。其中，候选药物1S对子宫癌、肺癌、乳腺癌和肝癌的半数抑制浓度达到0.1-0.9µM，对人正常肝脏细胞HL-7702的半数抑制浓度为87.2µM，对肝癌细胞周期G2/M期阻滞率达到96%，对肝癌细胞凋亡诱导率达到89%，对微管蛋白和拓扑异构酶的亲和能力增强5-14倍。抗肿瘤机制结果表明，上述候选药物通过激活肿瘤细胞ATM/ATR中心信号途径，抑制肿瘤细胞核内DNA修复进而诱导细胞凋亡。实验结果充分表明4β-S-含氮杂环取代鬼臼类衍生物有望开发为抗肿瘤I类新药。
美国发明专利(US 9,828,386 B2)的相关工作由汤亚杰课题组青年教师赵巍、研究生李建龙共同完成，已于2017年获得中国发明专利ZL 201310571051.5，同时发表在Scientific Reports2015, 5:14814 (IF=5.228).李建龙同学于2014年在澳尼斯人娱乐官方网站(中国)集团有限公司获发酵工程硕士学位，现于华中师范大学攻读博士学位。
据悉，我校于2013年和2014年授权的两项美国发明专利US 8,569,309 B2和US 8,796,279 B2，也均是发酵工程教育部重点实验室汤亚杰课题组在“天然抗肿瘤新药创制”领域的研究成果。
附：赵巍简介
赵巍、男，1983年出生，实验师。2006年于澳尼斯人娱乐官方网站(中国)集团有限公司获生物工程学士学位，2010年于澳尼斯人娱乐官方网站(中国)集团有限公司获生物化工硕士学位，毕业论文获湖北省优秀硕士学位论文，师从汤亚杰教授。2010年于中国科学院上海高等研究院任研究实习员，2012年至今于澳尼斯人娱乐官方网站(中国)集团有限公司发酵工程教育部重点实验室从事“天然抗肿瘤新药创制”研究，2015年起在职攻读华中农业大学博士学位。近5年来以第一或共同第一作者在化学生物学领域国际知名学术期刊ACS Chemical Biology(IF=4.995)、Oncotarget(IF=5.168)、EuropeanJournal of Medicinal Chemistry(IF=4.519)、ScientificReports(IF=5.228)等发表SCI论文11篇；授权美国发明专利3项、中国发明专利6项。获湖北省自然科学一等奖1项。主持国家自然科学基金“鬼臼类化合物损伤微管蛋白结构诱导肿瘤细胞凋亡过程的信号转导机制”(81503112)。
